Die Geschichte von St. Margrethen begann ca. im 4. Jahrhundert. Damals war St. Margrethen, welches früher noch Ad Rhenum hiess, der geographische Schnittpunkt zwischen den römischen Strassenzügen und den alemannischen Strassenzügen. Man konnte von St. Margrethen aus nach Bregenz, Arbon und Chur reisen. Im Jahr 980 wurde St. Margrethen in Besitz des Klosters in St. Gallen übergeben. In dieser Zeit entstanden viele Brugen und Schlösser in St. Margrethen. Die wohl bekannteste Burg ist Burg Grimmenstein welches hoch gelegen ist. Fast ein Jahrtausend lang war St. Margrethen mit den Ereignissen des Klosters verknüpft. 1805 löste sich dieses Verhältnis auf.
St. Margrethen war ein Dorf dass viel von Landwirtschaft, Fortwirtschaft und dem Weinbau lebte. Jedoch haben Industrie und Dienstleistungsbetriebe diese Vertriebszweige verdrängt. St. Margrethen ist auch noch ein wichtiger Ort weil es direkt an Österreich liegt und somit ein wichtiger Handelsplatz war.